Les organoïdes

Récemment, j'ai vu sur les réseaux sociaux un article (source) qui parle d'une équipe de chercheurs qui a réussi à faire pousser de la peau humaine plus vraie que nature. Il y avait même des poils !
J'ai voulu en savoir plus sur cette avancée, et sur une curiosité qu'on appelle les organoïdes.

Mais comment est-ce possible ?
Est-ce vraiment si extraordinaire de faire pousser de la peau humaine en laboratoire ?
Et un organoïde, c'est quoi exactement ?
Très bien, reprenons depuis le début.

C'est quoi un organoide ?

Un organoïde, c'est une sorte de mini-organe obtenu grâce à une technique particulière de culture cellulaire.
D'habitude, la culture cellulaire consiste à faire pousser un type de cellules bien précis dans une flasque ou une plaque adaptée. On sait faire pousser de nombreux types cellulaires de cette manière : des cellules de peau, de rein, de foie, de muscle, de coeur, des neurones...
Dans tous les cas, il s'agit de faire pousser un seul type cellulaire dans chaque boîte.

Photographie d'une plaque de culture cellulaire. Le liquide rouge dans les puits est le milieu nutritif des cellules. On y fait pousser en général un seul type cellulaire à la fois. Elles forment un tapis d'une cellule d'épaisseur.

Cultiver un type de cellules, c'est très intéressant, mais c'est assez loin de la réalité: dans un organisme, on trouve énormément de types cellulaires différents, qui interagissent pour former des organes. Il a donc fallu trouver un moyen de cultiver plusieurs types de cellules en même temps: c'est ce qu'on appelle la co-culture, et ça ressemble à ça.

Une méthode pour cultiver deux types cellulaires dans le même puits. Un premier type cellulaire (en rose-rouge) est mis en culture alors qu'un insert est placé dans le puits. Après quelques jours, l'insert est retiré, on obtient une zone sans cellules au fond du puits ("cell-free zone" en bleu)

Avec ces techniques de co-culture, on peut faire interagir des types cellulaires différents, ce qui est plus proche de ce qui se passe dans l'organisme.
Avec les organoïdes, on franchit encore une étape dans la reproduction d'un organe complet.
Des cellules souches embryonnaires sont cultivées dans un milieu nutritif qui contient des composés qui vont déclencher la différenciation des cellules. Le résultat va ressembler à une version embryonnaire de l'organe qu'on souhaite reproduire, comme le cerveau, l'intestin, la peau.

Photographie d'organoïdes de cerveau (petites masses blanches dans les puits) dans une plaque de culture cellulaire. Ces petits organes correspondent à un cerveau au stade embryonnaire. Les cellules cultivées ne forment pas des répliques exactes des organes puisqu'elles se développent en dehors d'un individu complet.

A retenir
 - La culture cellulaire classique permet de cultiver 1 à 2 types cellulaires à la fois
 - Les organoïdes reproduisent un organe à l'état embryonnaire
 - Les organoïdes sont plus proches d'un organe extrait d'un organisme complet

Quelle est la différence avec un organe complet ?

La différence entre un organoïde et un organe complet, c'est qu'il se développe en dehors d'un organisme complet, donc il lui manque un contexte, des cellules environnantes qui vont guider son développement. Donc même s'il ressemble énormément à un "vrai organe", ce n'est pas une reproduction exacte. Il peut même manquer des types cellulaires par rapport à l'organe à reproduire.

A retenir
 - Les organoïdes ressemblent beaucoup aux organes retrouvés in vivo
 - Il existe des différences entre les organoïdes et les organes retrouvés in vivo

A quoi ça sert de faire pousser des mini-organes in vitro ?

C'est vrai, pourquoi faire pousser des organes dans des flasques alors qu'on pourrait en prélever directement sur des animaux de laboratoire ?
En biologie, on a besoin de pouvoir tester nos hypothèses sur du vivant, ce qui pose deux problèmes.

Le premier, c'est la ressemblance de nos modèles d'étude avec le vivant. Avec une culture cellulaire classique, la ressemblance est assez limitée, donc c'est compliqué d'extrapoler les résultats sur un organisme complet.
On peut utiliser un modèle vivant, et c'est ce qui se passe d'ailleurs, mais ça pose un autre problème: l'éthique.
Contrairement à ce qu'affichent les médias et les reportages, les laboratoires de recherche ont des règles d'éthique assez strictes à respecter pour tester leurs hypothèses sur des animaux, et l'une des règles est de réduire au maximum le nombre d'expériences à réaliser sur des animaux de laboratoire.
Il a donc fallu trouver un nouveau modèle d'expérimentation.

Photographie de souris de laboratoire. Elles sont mignonnes non ? Attention, elles risquent de tomber. Les laboratoires tentent de réduire le nombre d'expérimentations sur les animaux, et des règles d'éthique strictes sont imposées pour réduire la souffrance des animaux.

A retenir
 - Les organoïdes peuvent permettre de limiter le nombre d'expérimentations animales
 - L'expérimentation animale est très réglementée pour garantir le bien-être des animaux

Et donc, à propos de la culture de peau humaine ? Comment ont-ils fait ?

Par hasard !
D'après Karl Koehler, l'un des chercheurs à l'origine de cette avancée et interviewé par le magazine Futura-Sciences, il cherchait avec son équipe à produire des cellules... de l'oreille interne !
En cultivant des cellules sensibles au son, il s'est rendu compte que des cellules de peau se développaient en même temps. En voyant que des poils commençaient à pousser, il a tenté d'isoler les cellules de peau pour les cultiver à part.
Le résultat est là: la peau obtenue était d'une qualité inégalée !

On y trouvait les deux couches de la peau (l'épiderme et le derme) mais aussi des follicules pileux, des mélanocytes qui colorent les poils, une couche de gras sous-cutané, des cellules musculaires, des terminaisons nerveuses.
En greffant cette peau obtenue en laboratoire sur des souris sans poils, ils ont découvert que non seulement des poils poussaient effectivement sur les souris, mais en plus des glandes sébacées se développaient.
Pour rappel, les glandes sébacées fabriquent le sébum, qui recouvre et protège la peau.

Schéma de l'anatomie de la peau. On y voit trois couches: l'épiderme, le derme, l'hypoderme. La peau comprend des vaisseaux sanguins, des nerfs, des poils, des glandes sébacées, des glandes sudoripares, etc.
Tous ces détails sont très difficiles à reproduire en laboratoire.

A retenir
 - Cette innovation s'est faite par hasard: l'équipe voulait produire des cellules d'oreille interne sensibles au son
 - La qualité de cette peau produite en laboratoire est d'une qualité inégalée
 - Cette peau comprend toutes les options d'une peau naturelle: poils, coloration, production de sébum, terminaisons nerveuses, gras sous-cutané, etc.

En quoi c'est une avancée ?

Pour traduire grossièrement ce que disait Karl Koehler dans son article qui présente cette avancée, "reconstruire de la peau avec toutes les options en culture est un défi biomédical qui doit encore être relevé".
En effet, si on savait déjà faire pousser de la peau qui comprend le derme, l'épiderme et parfois des poils, jusqu'ici personne n'avait réussi à fabriquer de la peau avec autant de fonctionnalités.
Les terminaisons nerveuses, les glandes sébacées ou sudoripares, la coloration des poils ou de la peau... sont autant de détails qui étaient très difficiles à reproduire, au moins jusqu'à aujourd'hui.

Pour quelles applications ?

Une innovation scientifique comme celle-ci aura énormément d'applications, dans la recherche ou la vie quotidienne.
D'abord en recherche, une peau reproduite avec une telle qualité sera idéale pour comprendre en détails les interactions cellulaires ou pour évaluer l'action d'une substance sur la peau. Cette peau "synthétique" permettra de réduire considérablement le nombre d'expérimentations animales puisqu'on pourra tester des produits cosmétiques sans impliquer d'animaux de laboratoires.
Dans la vie quotidienne, cette peau pourra être greffée à des grands brûlés pour un résultat plus vrai que nature, et produire des cheveux pour ceux qui souffrent de calvitie.

Mais les organoïdes ne sont pas limités à de la peau.
Voici une conférence qui explique assez bien le sujet et les applications des organoïdes. Celle-ci prend l'exemple des organoïdes de cerveau.
Ne vous inquiétez pas, elle est en anglais mais des sous-titres sont disponibles.

A retenir
 - Cette "peau artificielle" sera très utile en recherche
 - On pourra la greffer à des grands brûlés
 - On pourra produire des poils/cheveux pour ceux qui souffrent de calvicie
 - Les organoïdes permettront de faire avancer la recherche
 - La greffe d'organe sera facilitée si on peut "cultiver des organes"

Est-ce qu'on risque un jour de voir des gens complètement fabriqués en laboratoire, organe par organe et assemblés pour former des individus complets, comme une sorte de créature de Frankenstein futuriste ?

Effectivement, c'est normal d'avoir peur qu'un jour, on puisse assembler un corps humain complet à partir d'organes séparés, entièrement créés en laboratoire.
On aurait une sorte de créature de Frankenstein, quoique peut-être un peu plus frais.

Illustration représentant la créature de Frankenstein, un homme fabriqué à partir de morceaux de plusieurs cadavres et ramené à la vie grâce à une science mystérieuse à base d'éclairs.

Je ne pense pas qu'un jour (pas dans un futur proche en tous cas) on saura faire pousser des personnes ou des animaux en laboratoire, dans des incubateurs.

Pour deux raisons:

 - Jusqu'à présent, même si on arrive à faire se développer des embryons de plus en plus tard in vitro, il arrive toujours un moment où on a besoin d'implanter l'embryon dans une mère porteuse. Un embryon a besoin de beaucoup de nutriments pour se développer et ses besoin changent pendant son développement. Et puis, il est interdit d'incuber un embryon humain plus d'un certain temps, pour des raisons éthiques.

 - La deuxième raison, c'est que si on arrive à faire pousser des embryons d'organes in vitro, c'est très compliqué de greffer ces organes entre eux, il n'y a aucune garantie qu'ils communiquent entre eux et forment un individu complet, viable.

Donc non, je ne pense pas qu'il y aura un jour des personnes ou des animaux "cultivés en laboratoire", même si ce serait un très bon sujet de film de science-fiction.
A mon avis, c'est beaucoup plus simple d'utiliser la PMA (procréation médicalement assistée).

A retenir
 - Pas de Frankenstein à l'horizon: il est plus facile d'utiliser la PMA (procréation médicalement assistée) pour créer des individus

Mon avis

Bravo aux équipes !
Pouvoir produire de la peau de cette qualité en laboratoire, c'est très impressionnant. Cette découverte ouvre la voie pour produire d'autres organes d'une aussi grande qualité, des organes qui pourront sauver une nombre impressionnant de vies.

Merci à tous d'avoir lu cet article, j'attends vos commentaires avec impatience. Que vous soyez un spécialiste du sujet ou juste des curieux, n'hésitez pas à me poser vos questions ou à compléter mes informations.

Sources

Articles
Article production de peau en laboratoire à partir de cellules souches pluripotentes
Lee, J., Rabbani, C.C., Gao, H. et al. Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells. Nature 582, 399–404 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2352-3

Sites web
Définition d'un organoïde
https://fr.wikipedia.org/wiki/Organo%C3%AFde
Culture cellulaire: les bases
https://fr.wikipedia.org/wiki/Culture_cellulaire
Co-culture:utilisation d'inserts
https://www.thermofisher.com/fr/fr/home/life-science/cell-culture/cell-culture-plastics/cell-culture-inserts.html
LégiFrance: décret sur les règles d'éthique dans l'expérimentation animale
https://www.legifrance.gouv.fr/eli/decret/2013/2/1/AGRG1231951D/jo/texte

Images
Plaque 6 puits culture cellulaire
https://st.depositphotos.com/1933507/4490/i/950/depositphotos_44909415-stock-photo-scientist-working-at-laboratory-using.jpg
Méthode de co-culture cellulaire
https://cdn.mybiosource.com/tds/protocol_images/000000-499999/MBS168183_TD.jpg
Photo d'organoïdes dans une boîte de culture cellulaire
https://www.sciencemag.org/sites/default/files/styles/article_main_large/public/organoid%202_16x9.jpg?itok=ZSvnF59A
Souris de laboratoire
http://www.francetvinfo.fr/image/750qpfl6w-c823/1000/562/5225939.jpg
Anatomie de la peau
https://cmapspublic.ihmc.us/rid=1J6PVB6PX-10WLNVQ-1CMY/Diagram%20of%20Skin%20Layers.jpg
Créature de Frankenstein
https://i.pinimg.com/originals/a7/26/5c/a7265cc119126e32b27e7cf5277b62dd.jpg

Vidéos
Organoïdes de cerveau
https://www.youtube.com/watch?v=EjiWRINEatQ&list=PLglgdp1mrinjmU-5pFNhFhj2wJ2U9Vvy_&index=2&t=0s